Alex greift die blutigen Folgen des Cliffhangers der letzten Saison auf und kämpft gegen das Schicksal, um das Leben einer jungen Frau zu retten, die im Kreuzfeuer gefangen ist. Nachdem Charlie eine Kugel in den Arm gefangen hat, wird der Arzt zum Patienten. Die Geduld von Dana wird von einem hartnäckigen Stripper namens Doctor Destiny auf die Probe gestellt.
Alex und Maggie entdecken, dass einer der Überlebenden eines Autounfalls, den sie behandeln, Brustkrebs hat und für ihre Krebsstudie zu gebrauchen ist. In der Zwischenzeit hat Dana die Entschlossenheit, sich erneut zu testen, als Dawn sie zur Behandlung eines verstümmelten Motorradfahrers drängt und Charlie operiert wird, bevor sein Arm vollständig geheilt ist.
Es ist ein nicht ganz so glücklicher Geburtstag für Alex, die immer noch unter der Trennung von Charlie leidet. Um die Sache noch schlimmer zu machen, verspricht sie einem jungen Mädchen, dessen eigener Geburtstag von der Sichelzellenkrise ihres Vaters entgleist. Charlie behandelt einen paranormalen Skeptiker, nur um herauszufinden, dass dieser übernatürliche Neinsager einen eigenen Spuk hat.
Die Gemüter flackern auf, als Billy Scott, der Schul-Rivale von Dev, in Hope Zion ankommt. Während Alex gegen die Regeln verstößt und ihren Job in Gefahr bringt, um Manny zu retten. Charlie und Maggie behandeln einen Re-Enactor des Krieges von 1812, dessen Komplikationen mit dem historischen Charakter, den er spielt übereinstimmen.
Obwohl Alex Patientin verzweifelt nach einer Lebertransplantation sucht, ist der einzige Spender ein entfremdeter Vater, der sich im Zeugenschutz versteckt und Alex zwingt, in neue Tiefen zu gehen, um sicherzustellen, dass beide überleben. Der CEO von Hope Zion, Thomas Leffering, senkt die Kosten, indem er teure Operationen verbietet und mit der trotzigen Dawn auf den Kopf stößt.
Wenn Alex und Maggie sich nicht auf den besten Weg einigen können, einem kranken Bree zu helfen, verursacht ihr Zögern Komplikationen, was dazu führt, dass Alex Charlie nicht die ganze Wahrheit sagt. Währenddessen signalisieren die unaufhörlichen Wortspiele von Charlies Patient ein tieferes Problem.
Nach den tragischen Komplikationen mit ihrer Krebsforschungspatientin werden Alex und Maggie von einem konzentrierten Anwalt untersucht, um die Wahrheit zu erfahren. Um die Sache noch schlimmer zu machen, muss Alex ihrer Mutter sagen, dass bei ihr eine unheilbare Krankheit diagnostiziert wurde. Zachs Übergang von der Notaufnahme kommt zum Erliegen, als ein Auto in die Krankenwagenbucht kracht.
Charlie und Manny gehen schrittweise vor, während sie zwei Liebende mit Sternenkreuz behandeln, die eine Affäre haben. Maggie und Dawns unterschiedliche Ansätze in der Medizin sind uneins, wenn sie einen Vater mit einer Ninja-Stern-Verletzung und seinen besorgten kleinen Sohn behandeln.
Wenn ein John Doe ins Krankenhaus kommt, nachdem er von einer U-Bahn angefahren wurde, ist es ein Wettlauf gegen die Uhr, um sein Leben zu retten. Aber die Dinge nehmen eine dramatischere Wendung, als Charlie erkennt, dass der Mann kein John Doe ist, sondern "Der große" Randall Crane. Maggie versucht, ihre Vergangenheit hinter sich zu lassen, aber das erweist sich als unmöglich.
Bei der Planung des Gedenkgottesdienstes für ihre Mutter behandelt Alex eine chronische Nierenpatientin, die ein „Rettergeschwister“ hat, das eine ihrer Nieren spenden wird. Als sie sich jedoch mit einem Herzvirus vorstellt, wird die kranke Schwester zur Retterin . Währenddessen entdecken Maggie und Sydney ihre Beziehung wieder und entfachen diese wieder, während sie ein Paar behandeln.
Charlie wird von einem schelmischen Geist heimgesucht, der nicht platzen kann, während er versucht, das Leben eines jungen Mannes zu retten, der mit seinen Brüdern, die nicht überlebt haben, einen schweren Autounfall hatte. Sydney behandelt eine ältere schwangere Frau, deren „Wunderbaby“ in Ordnung ist, ihr Gehirn jedoch nicht.
Ihre letzte Patientin vor ihrer Abreis ist die schwangere Frau eines Arztes. Als die Nachricht von einer Position als OB-Mitarbeiter bei Hope Zion auftaucht, überlegt Maggie, ob es die richtige Entscheidung ist, aus Liebe nach London zu ziehen. Charlie behandelt einen Zauberer, der sich während einer Illusion die Beine gebrochen hat.
Alex kämpft darum, eine medizinische Ursache für das plötzliche und dramatische Auftreten von Verhaltens- und Wutproblemen bei Teenagern zu finden. Shahir und Dev behandeln einen Patienten, der von der Polizei geschlagen wurde. Dawn denkt über den Tellerrand hinaus, um einem gutherzigen und philanthropischen Patienten zu helfen, der eine Herztransplantation benötigt.
Charlie kämpft mehr denn je mit seiner Beziehung zur Geisterwelt, nachdem ihn ein Geist am Unfallort abgelenkt hat, was zum Tod eines Kindes führte. Alex muss einen ganzheitlichen „Guru“ von einer Hernienoperation überzeugen. Dana bittet zwei junge Filmemacher, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, ein Adoptionsvideo für Shahir zu machen.
Während Charlie aufgrund seines unberechenbaren Verhaltens vom Krankenhausvorstand überprüft wird, setzt Alex die Nachsorge für den Selbsthilfeguru Layla, der Reinigungsrituale an Alex durchführt fort. Shahir führt eine In-utero-Spina-Bifida-Operation an einem Baby durch, das zur Adoption ansteht.
Alex, Dawn und Dana setzen sich bei Hope Zion für eine revolutionäre Krebsoperation ein und sind überrascht, als Dr. Bishop zurückkehrt, um die Operation zu leiten. Cassie möchte unbedingt beeindrucken, wird jedoch abgelenkt, als eine ehemalige Patientin - und ihr heimlicher Bewunderer - zurückkehren. Währenddessen endet die mögliche Adoption von Shahir und Jonathan in einer Katastrophe.
Alex und Charlie sind wieder auf dem richtigen Weg und planen ihre Hochzeit, als eine Katastrophe in einer Kapelle eintritt und Alex und Charlie ihre Hochzeit auf Eis legen müssen, um das Leben einer Braut zu retten. Zach versucht außergewöhnliche Mittel, um einen Patienten mit Lebererkrankungen zu retten, der für eine Transplantation nicht in Frage kommt.
Alex, Charlie und Luke geraten in einen Autounfall und bringen alle in Gefahr. Die Ärzte von Hope Zion kämpfen darum, ihr Leben zu retten. Wenn sie Charlies Leben nicht retten können, gehen seine Organe an viele der weiteren Unfallopfer und retten mehrere Leben.Die Hope Zion-Familie unterstützt und bekräftigt Alex, während sie um Charlie trauert.